向前迈进的机器

受到生物的启发,化学家们创造出一系列精彩的分子元件,可做为开关、马达、以及棘轮,现在是将它们用来做一些有用的事情的时候了。

机器人在它的轨道上缓步移动,定期的停下来并伸出臂膀小心的拿起一个零件,臂膀将这个零件连接到机器人背上的一个精巧的装置上,接着,机器人往前继续行进并重複上述的动作──系统化的将零件们按照设计图样準确的组装起来。

这可能是一个高科技工厂里的一幕情景──只不过这个组装线才仅有几个奈米的长度,零件们是一些胺基酸,产品是一个小的胜肽,而机器人则是英国曼彻斯特大学的化学家 David Leigh 所创造的,那是有史以来所製造过最複杂的分子尺度的机器之一。

这并非一个寂寞的路程,Leigh是属于现在正在成长的一群分子建筑师之一,他们受到启发而企图模拟细胞中发现之类似分子机器的生物分子──致动蛋白(kinesin),它可以在细胞中的微小脚架上行进;或核醣体,于其上透过基因密码的读取来製造蛋白质。在过去的25年中,这些研究工作者设计了一系列令人印象深刻的开关、棘轮(防倒转)、马达、桿子、环、螺旋桨、以及更多的──分子机械装置,好似奈米尺度的乐高积木般能组装起来。由于分析化学工具的进步,以及为了合成複杂的有机化学分子所研发的许多化学反应,使得这个领域的发展正在加速中。

现在这个领域已到了一个转捩点,荷兰格罗宁根大学(Groningen University)的化学家 Ben Feringa 说「我们已经做出了50到60多个不同的马达,但现在製造更多的马达已经不若如何真正运用它们那幺吸引我了」。

今年五月(2015年),在一个极具影响力的美国戈登会议(Gordon conferences)中,上述的论点已经清楚的被听到。这是第一次的在此会议中有一个组群聚焦在分子机器以及其运用的课题上,该会议的主办者,以色列雷霍沃特(Rehovot)的魏茨曼科学研究所(Weizmann Institute of Science)的化学家 Rafal Klajn 认为这是极为明显的徵兆,宣告这个领域的时代已经到来。Leigh 指出「在十五年内,我认为它将成为化学以及材料设计中的一个核心部分」

要到达那个阶段将不容易,研究人员需要学习如何让上亿的分子机器协同的运作而产生可量度的巨观现象,例如改变一个材料的形状而让它如同一个人工肌肉般运作。他们也需要让这些机器易于控制,并确保它们能执行无数次的运作而无损坏。

这是为何许多这个领域的工作者并不预期初期的运用能涉及複杂的装置,不过他们预测那些基础的分子机器之零件将可运用在各种不同的科学领域中:像是光启动的开关用来释放标靶药物;或製成能储存能量或能呼应光线而膨胀收缩的聪明材料。Klajn 认为那意味着分子建筑师们需要联繫那些能从这些分子机器的零件得到帮助的研究工作者「我们需要说服他们这些分子的确是很精彩的」。

梭具的启用

回朔许多现今的分子机器之源头,那是 1991年的一位化学家 Fraser Stoddart (现在美国西北大学)所製造的一个相当简单的装置,该装置被称为轮烷(rotaxane),于其中,一个环状的分子套在一个“轴”上,那是一个直线型的分子,两端各装有一个巨大的塞子使得环不会脱落。在这个特殊的轴上,分在两边,有两个化学官能基团,二者皆能与环状的分子结合(图一)。Stoddart 发现那个环可以在这两个位置上来回跳动,是而製造出第一个分子梭(molecular shuttle)。

到了 1994 年,Stoddart 将其设计做了改进,轴上面具有两个不同的结合位置,分子梭存在于溶液中,当改变溶液的酸度时就可强迫环从一个位置跳到另一个位置,这就让此分子梭变成为一个可以反覆切换的开关。类似的分子开关有一天可能被用做感应器,能侦测热、光、或特定的化学品,又或可用来控制一个奈米容器,在容器到达人体内正确的位置以及正确的时间点打开舱门,将化学药物分子的货物送出。

向前迈进的机器

图一 在轮烷溶液中引入外加刺激(如酸度的改变),可驱使内锁大环从蓝色的辨识中心移动到绿色的辨识中心上。而移除此外加刺激后,大环又会回到原先围绕蓝色辨识中心的状态。两种状态可受操控的相互转换,好似一个开关装置一般。(本图由台湾大学化学系邱胜贤教授提供)

Stoddart 的机器展现出的两种性质,在之后所发展出的分子机器当中不断出现。首先,环与轴在结合处的连结,并非原子之间结合形成分子的那种强的共价键,相反的,那是透过前述的两个部分所具有的部分电荷之间的微弱静电引力来维繫,这使得相互的连结容易生成但也易破坏,就好像是两股DNA 之间透过氢键形成的拉鍊一般,可轻易的关上或打开。其次,梭子不需要外部的能量来将之拉来拉去,它仅仅是透过在溶液中与其它分子的碰撞来推动,这种撞击的行为称为布朗运动(Brownian motion)。

许多其它的开关很快的发展了出来,有些是透过光或是温度的改变来控制,另有些是透过与溶液中特定的离子或分子结合来运作,很像是细胞膜上离子通道的机制,透过化学的讯号来开启或关闭。

不过 Stoddart 又将他的研究带往了另一个方向,他与在美国加州理工学院的 James Heath 合作,用上百万个的轮烷製成一个记忆体,那些轮烷夹在硅与钛电极之间,透过两个状态之间的切换来记忆数据,这个分子算盘约具13 微米(10-6 m)的长宽,含有 160,000 位元,每一个位元是由数百个轮烷所构成 – 其密度大约是每平方公分100 GB (gigabits,十亿位元),这与现今商业上最好的硬碟可以相提并论。

用了二十四个表现最好的位元,Stoddart 实验小组人员展示可将 “CIT’ 三个字母(代表加州理工学院)储存和取出,只不过这些开关并不坚固,通常使用不到一百次就会坏掉。一个有潜力的解决方案是将它们放入一种称为金属有机骨架(MOF, metal-organic frameworks)当中,MOF是坚固而具有孔洞的晶体,它能保护开关,并将开关有秩序的安排成一个三度空间的阵列。

今年初,在加拿大温莎大学(University of Winsor)的Robert Schurko与Stephen Loeb,展示他们能在每一立方公分的MOF 当中将约 1021 个分子梭装入;而上个月Stoddart 公布了另一种内含可开关型轮烷的 MOF,装在一个电极上,而其中的轮烷可透过电压的改变一起切换开关。

这些MOF研究工作者,希望这种三维固体支架能比传统硅的电晶体提供更高的密度,而且能让这些分子较易控制,最终具有大量数据储存的潜力,Loeb说「用科幻小说的方式来想,要做到让一个分子来作为一个位元」,不过他觉得较实际的来看,一小粒内含数百个开关的MOF,可用作一个位元,只要那粒中大部分的开关都运作正常,它们将可集体成为可信赖的数码。

另有其他的研究者用轮烷作为可切换的催化剂。在2012年,Leigh 报导了一个系统,在其轮烷的轴上有一个氮原子,通常它是与环结合的,当加入酸,环就会移到一边去而将氮原子暴露出来以催化一个常见的化学反应。更进一步的,去年十一月Leigh发表了一个轮烷的系统,其中有两个催化的位置,将环从一个位置移到另一个位置,化学家可以切换轮烷的活性,使得两种化学反应可以依序发生。Leigh现在正企图将好几种不同的可开关催化剂放在同一溶液中,透过一系列的开关讯号将分子依序结合,生成複杂的结构,就很像细胞中众多的酵素所做的事一般。

奈米马达

在1999年,于分子梭和开关的初步实验成功之后,这个领域又向前跨越了一大步而创造出了第一个人工合成的分子马达,那是Feringa的研究小组所製造的,这个装置是一个单一分子,上面具有两个相同的“桨”的单元,相互透过一个碳-碳双键连结,这使得两个桨是固定住的,但当一束光将双键破坏成为单键时,桨就可以开始旋转了(见图二的例子),重要的是受到桨的形状限制,只能往一个方向转动──而只要持续的提供光和一些热,这个马达即可持续的转动。

Feringa 更进一步,用类似的马达创造了一个四轮转动的“奈米车”。他也展示了这种马达能给予液晶足够的扭力,将其上的一个玻璃棒慢慢的旋转,那个棒子有28 微米长──是马达的好几千倍大。

有些化学家批评这些马达,认为它们虽然很可爱,但终究没甚幺用处。一位在德国慕尼黑的Luwig Maximilian 大学的化学家Dirk Trauner说「我一直对这种人造马达有点疑虑──它们太难合成,也太难放大製程」。

不论如何,在其背后运作的化学原理的确是非常有用的,运用相同的光驱动机制。研究工作者已经开发出100种类似药物的化合物,可以透过光来开启或关掉其活性。

向前迈进的机器

图二 这是一个台湾大学化学系杨吉水教授设计的转轮体系,其中有一个可以透过光异构化的碳-碳双键(卡通图中的绿色部分),在左边的E-1R分子结构中双键两端的取代基相互远离,旋转是被允许的,但透过光的照射,可将双键异构化成为Z-1R的结构,此时双键两端的取代基相互接近,红色的结构会卡在两片蓝色扇叶之间,好似剎车一般,此时无法旋转,透过另一道频率(n)不同的光又可将双键异构成E-1R,等于将剎车关闭,又可旋转了。(本图由杨吉水教授提供)

例如在七月份,由Trauner所领导的研究小组发表了一个药物,是combretastatin A-4 (康普瑞汀)的光开启版本,康普瑞汀具有很高的抗癌药效但也有严重的副作用,因为它不但会攻击肿瘤细胞但是也会攻击健康的细胞,该研究小组所开发的这种可开关的药,能大幅度降低系统性的副作用:此药的结构具有一个氮-氮双键,让其上的两个结构单元固定在相互远离的位置,此时没有药物活性,只有在照射蓝光时,双键破坏成为单键后(暂时性的激发态,释放能量则回到双键),两个结构单元就可藉旋转改变位置成为有药效的结构型态。Trauner指出,可以透过一个可弯曲的管子,或移植手术用的装置,将该药物引入一个只有10 微米宽度的组织区域,Trauner 正计画进行老鼠身上的实验来测试此化合物对癌症的疗效。

他也希望运用这种利用光开启的化合物,来恢复黄斑点退化症(macular degeneration)或网膜色素沉着症(retinitis pigmentosa)病患的视力,这类的病是源自于眼睛感光的桿细胞以及锥状细胞的损坏,他说「那根本是伸手可採的果实 – 因为是在眼睛,我们不需要去担心如何将光引入」。去年他展示了将一个称为DENAQ的光启动分子,对盲鼠眼睛进行一次的注射即可恢复其部分的视力,能区别明暗并维持好几天。该研究小组目前正在进行灵长类动物的药物测试,并希望能在两年内开始人体实验。

Trauner与Klajn都同意,主要的挑战将会是说服谨慎的製药界,体认光启动药物是具有潜力的,即便没有任何在人体上使用的先例,Trauner说「我们需要让製药界对光药学感到兴奋,一旦看到其价值,我们就有机会了」。

沿路行走

早在任何物种进化到能在陆地上行动之前,细胞就已经在运用脚来作为其机器,主要的例子就是一类具有双叉的蛋白质,称为致动蛋白(kinesins),当它们携带着货物行走在细胞中微管构成的坚硬脚架上,以达到朝特定方向的运输功用时,一“脚”放在另一“脚”之前。

受到致动蛋白的启发,研究人员利用DNA製造了人工的行走器(参考图三的例子),这类的分子通常有两只脚,分别固定在两股互补的DNA所铺的路轨上,当加入另一可以竞争的单股DNA时,就可以释放一只脚,让行走器向前跨出一步。一个非常突出的例子是在2010年纽约大学的Nadrian Seeman所发表的系统,他的DNA行走器共有四只“脚”和三只“手”,它能携带着金奈米颗粒在折叠的DNA所铺成的地砖上行走。

向前迈进的机器

图三 DNA解旋酵素是另一个自然界的DNA行走器,可藉由转换ATP水解所产生的能量,行走在DNA上,进而达到将DNA的双股解旋。本图中蓝色三角的部分具辨识DNA序列的功能,方形与圆形的部份,分跨在DNA的两股上面行走,台湾大学化学系李弘文教授的研究显示方形与圆形的部份能各自走在DNA的单股上,达成解旋双股的目的。(本图由李弘文教授提供)

和细胞中具方向性的行走器相比,对DNA行走器来说──以及迅速的从其它实验室研製出的变体──除非设计一个内建的棘轮来阻止它往后方跨步,否则将漫无目的的游蕩着。在许多的行走器中,棘轮控制的关键是在于与脚黏合和释放相关的化学反应之相对速率,并藉着布朗运动,推动释放开的脚向前走动。

在过去的这几年,仔细的化学研究与分子动力模拟,显示这种“布朗棘轮”的概念是所有化学推动的分子机器背后的基础,这包括了许多生物马达。例如在2013年,位于美国安纳保的密西根大学,由Nils Walter所领导的研究小组发现同样的机制运作于剪接体(spliceosome),那是一个细胞的机器,用来从RNA上剪下一部份,然后将其上的基因资讯转译以製备蛋白质,Walter说「致动蛋白用它,核醣体用它,而且剪接体也用它」。

既然同样的原理在生物机器与合成分子机器的背后运作,因此这两个领域的研究工作者应该可以相互分享知识,Walter说「一般而言,它们现在是相隔很远的领域,我认为如果大家能围着同一张桌子来讨论时,将导致下一轮的突破」。

火箭科学

同时,受到1966年为影迷推崇的影片“联合缩小军(Fantastic Voyage,又翻成神奇旅程)”之中缩小版潜水艇的启发,化学家也创造了一系列微米大小的颗粒和管子,它们能像火箭般穿射过液体。

这类的马达中有些携带了一种催化剂,能从周遭的液体──通常是过氧化氢──製造出一连串气泡而产生冲力;另有一些则是透过光或外界的电场或磁场直接取得动力,用来行驶其船舰。在加州大学圣地牙哥分校(UCSD)的奈米工程学家Joseph Wang说「这些奈米马达每秒可行进其长度一千倍的距离,真难以置信」,他认为最有潜力的运用是在快速药物投递,或低价格的环境汙染清洁器──虽然许多此领域的学者提醒大家,现在说奈米马达将会把传统的方法击溃仍嫌过早。

过氧化氢是个很强的氧化剂,很难适于细胞内使用,Wang承认「当所有的工作都只是基于过氧化氢,的确有许多的怀疑」,但是在去年的十二月,他发表了一个微型马达,适用于活的动物身上,那是由一个约20 微米长的塑胶管子做成的,内含一个锌金属核心,能与胃酸反应,产生具推动力的氢气泡。

这些管子安全的在一只老鼠的胃中四处穿梭了十分钟,Wang利用它们携带一些金奈米颗粒进入附近的胃部组织;仅施予简单的奈米颗粒之老鼠胃壁上,与用奈米管投药的方法比较,最终只能附上少三倍的金。

Wang认为将药物或显影试剂负载在这种火箭上,能将之迅速而有效的投递进入胃部组织当中,他说「在未来五年内我们将会进展到实际的活体运用上,那将会是一个真正的神奇旅程」。

现在这些火箭和分子机器的研究之间的交集仍有限,Klajn说「但我们能带来很多的机会」,例如他指出,将一个微型马达表面涂布上光启动的开关,可提供其行动的额外控制力。

抽取出来

製造真正有用的分子机器的追寻当中,研究工作者正开始将不同的零件整合成一个单一的装置,今年五月份,Stoddart发表了一个人工分子帮浦,能将溶液中的两个环形分子拉入一条储存链上,每一个环滑过在链子一端的塞子,吸引到一个可以切换的结合点(开关处),切换一下那个开关可将环推过下一个路上的障碍而到达一个储存区。

这个系统无法抽取其它型态的分子,而且需要透过许多错误尝试才能製造出,Stoddart叹了口气说「那是一个漫长的路程」,但是这证明了分子机器可以用来浓缩分子,将一个化学系统推离平衡点,就好像生物系统製造一个位能储存状态时,刻意的移动离子或分子以产生一个浓度的梯度一般,他说「我们正在学习如何的製造一个能量的棘轮」。

Stoddart指出这些发展能让这领域往两个主要的方向来演进:停留在奈米,给予这些分子机器用其它的方法做不到的奈米尺度的工作;或走向大尺度,用上亿的奈米机器合力改造材料或移动大量的货物,就好像一群蚂蚁军队般运作。

或许一个奈米尺度的原始例子是Leigh 的分子组装线,受到核醣体的启发,它是基于一个轮烷系统,沿着一个轴将胺基酸抓起,接着到一个正在成长的胜肽链上。但是这个装置也可能具有大尺度的运用性,在36小时之中,1016 个机器合力能製造出几个毫克的胜肽,Leigh说「虽然它无法做到在实验室里半小时能做到的事,但是这展示了你能有一个机器,可沿着一条轨道,拿起一些分子建材并将它们组装起来」。Leigh正在研发另一种版本的机器,企图製造有顺序的聚合物,并具有特製化的材料性质。

相反的,上亿分子机器的合作,能改变一个材料的巨观性质。例如,能呼应光或化学分子而膨胀或收缩的凝胶,能做为可调整的镜片或感应器,Feringa说「我打赌在未来五年内,你将有机会用到含有开关的聪明材料」。

现在以已经开始看到轮烷类的分子的商业运用,在2012年宣布的Nissan Scratch Shield 的iPhone外壳,是基于东京大学Kahzo Ito的研究,这个系统具有许多连接成8字型的一对对桶状环糊精分子,聚合物的链子分别穿过8字的两孔(各穿一股),当压力施加在寻常的聚合物涂膜时,聚合物股链之间的连结会被破坏,但是8字形的一对环糊精分子可扮演滑轮系统的轮子,由于具有许多这种可移动的8字形滑轮交连位置,使聚合物的交连股链相互滑动而不会分离并纾解张力,这层膜甚至于能保护易碎的萤幕,不被槌子的敲击而破坏。

对Stoddart而言,这显示分子建筑家们所开发的零件已经成熟到实用阶段了,Stoddart说「这个领域走了很长的一条路,现在我们开始展示它是有用的」。

译者后记

这是最近 Nature 期刊上的一份特写文章,简介新颖分子机器之研究发展,刚好译者本学期正在教医学、牙医、与电机系的普通化学课,而这篇特写刚好在介绍化学、医学、与工程的结合,一时兴起,决定将此文翻译成中文,做为学生的参考资料,该文所列之参考文献就不再重複拷贝,有兴趣的学子可回到原文寻找该文引述的文献资料。其实在这个方向上,台湾大学化学系的邱胜贤教授就在研究奈米级分子电子元件之设计与建构;李弘文教授在研究巨大生物分子行走的机制;杨吉水教授在研究光化学与电化学控制之分子开关和分子机械,包括文中所提的分子螺旋桨,这些老师研究的课题均与本文章相关,因而特别邀请他们三位提供相关介绍图片,让这篇译文有一点在地的味道。由于我没有使用原文的图说,有兴趣者请参考原着。此外文中未能提及而为台湾大学化学系老师所专精的,包括彭旭明院士研究的奈米导线,陈逸聪教授钻研的奈米材料与元件和生物感测器等等。对于这些领域有兴趣的青年学子亦可进入上述教授的研究室网页,一窥究竟,当然更欢迎选择化学系,加入他们的实验室,亲身参与现今的尖端研究。

(蔡蕴明仅誌于台大化学系,2015/10/2)

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